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目的と概要

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研究目的

　本研究グループの目的は、『ホルモン』をキーワードに哺乳類の性と生殖のメカニズムを明らかにし、それを現場へとフィードバックすることです。畜産学の基礎として、農業家畜の効率的な繁殖の実現と、野生害獣の個体数削減を目標に、哺乳類の繁殖生理学に取り組んでいます。

乳肉牛の受胎率低下

野生動物による農作物被害

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研究内容詳細

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1. 繁殖を支配する脳内メカニズムの核心に迫る
2. 繁殖を支配する脳内メカニズムを応用する
3. 哺乳類の排卵数を支配的に決定する新たなメカニズムの解明
4. 乳牛の子宮内膜炎における卵巣機能障害の解明
5. 牛ミュラー管融合不全（先天性生殖器奇形）の原因遺伝子の特定
6. 雌ウシの繁殖機能を刺激する雄ウシ由来フェロモンの探索
7. 受胎性の高いウシ体外受精卵作出技術の開発

繁殖を支配する脳内メカニズムの核心に迫る

視床下部−下垂体−性線軸とキスペプチンニューロン

　性腺（卵巣と精巣）における卵胞発育と精子形成は、下垂体が分泌する性腺刺激ホルモン（LHとFSH）により促進されます。LHとFSHは血中にパルス状に分泌され、これを誘起するのが性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）パルスです。視床下部のGnRHニューロンからGnRHがパルス状に分泌されるメカニズムは長らく不明でしたが、近年、視床下部弓状核に存在する「KNDyニューロン」がGnRHパルスの発生中枢であることが示唆されています。KNDyニューロンはキスペプチン（kisspeptin）、ニューロキニンB（NKB）、ダイノルフィンA（Dyn）の3種類の神経ペプチドを分泌するニューロンで、キスペプチンはGnRHニューロンに作用してGnRH分泌を引き起こす作用、NKBはKNDyニューロン自身に作用してGnRHパルスを促進する作用、DynはGnRHパルスを抑制する作用があることが明らかになってきました。GnRHおよびLH/FSHパルスは卵巣由来のエストロジェンの作用により抑制されますが、KNDyニューロンはエストロジェン受容体を持ち、このエストロジェンの負のフィードバック作用の直接のターゲットであることが示唆されています。KNDyニューロンは雄にも存在し、精巣由来アンドロジェンの負のフィードバック作用を受けて視床下部―下垂体―性腺軸を統御していると考えられています。
　一方、雌に特有の生理機構として「排卵」があります。十分に成熟した卵胞中の卵母細胞は排卵によって卵巣外に放出され、卵管をへて子宮に到達し、妊娠が可能となります。排卵を誘起するのはLHのサージ状（大量の一過性）分泌であり、LHサージはGnRHサージによって誘起されます。これまでの研究から、GnRHサージの発生はKNDyニューロンより前方（視床下部 視索前野、前腹側室周囲核 等）に存在するキスペプチンニューロンに支配されていると考えられています。GnRH/LHサージは卵巣で排卵直前まで成熟した卵胞由来の高濃度エストロジェンの作用により誘起されますが、視索前野／前腹側室周囲核キスペプチンニューロンはエストロジェン受容体を持ち、このエストロジェンの正のフィードバック作用の直接のターゲットとなることが示唆されています。

GnRHパルスおよびサージ発生メカニズムの解明

　キスペプチンニューロンは卵巣由来のエストロジェンを直接受容して、フィードバック作用をGnRHニューロンに伝達していると考えられています。低濃度のエストロジェンはKNDyニューロンに作用してGnRHパルスと続くLH/FSHパルスを抑制する一方、高濃度のエストロジェンは視索前野／前腹側室周囲核キスペプチンニューロンに作用してGnRH/LHサージを誘起するとされていますが、エストロジェンがパルスとサージを制御するメカニズムの詳細は解明されていません。
　私たちは、ウシと同じ反芻動物であるヤギやラットを実験モデルに用いて、GnRHパルスおよびGnRHサージの発生メカニズムを解析しています。また、細胞レベルで反芻動物の生殖中枢制御メカニズムを解明するためには細胞株樹立が不可欠であると考え、世界初の家畜由来視床下部ニューロン細胞株「ヤギKNDyニューロン細胞株」「ヤギ視索前野キスペプチンニューロン細胞株」「ヤギGnRHニューロン細胞株」の樹立に成功しました。これらの細胞株を用いて、反芻家畜におけるキスペプチンニューロン制御因子の探索やキスペプチンニューロンによるGnRHパルスおよびサージ発生制御機構の解析を進めています。
＊この研究は、科研費 基盤研究（B）「視床下部–下垂体を制御する新たな卵巣由来フィードバック因子の同定」（2021-2024年度、研究代表者：松田二子）の支援を受けて実施しています。

繁殖中枢を制御する脳内エネルギーセンシングメカニズムの解明

　精子や卵胞の成長をはじめ、正常な生殖機能の維持には栄養状態が深く関わっています。例えば、何も食べない状態が続けば、精子や卵胞の成長を促す物質である性腺刺激ホルモンの分泌が止まります。こうしたエネルギー不足による生殖機能の抑制は、多様な生物にみられる現象であると同時に、畜産分野においては「乳牛の受胎率低下」という大きな問題の一因となっています。したがって、私たちは乳牛の受胎率改善につながる知見を得るため、エネルギー不足を感知して生殖機能を抑制する脳内メカニズムを明らかにしようとしています。現在は、脳にある上衣細胞に着目し、この細胞が低栄養状態を認識し、生殖機能を司る神経細胞の働きを制御しているという仮説のもと実験をおこなっています。

繁殖を支配する脳内メカニズムを応用する

　上記で得られた基礎的知見をもとに、家畜、野生動物、動物園動物等の繁殖制御技術の開発を目指しています。

家畜における繁殖促進剤の開発

　家畜の生産性を向上するためには、繁殖効率を上げることが必須です。しかし、ウシの受胎率は低下の一途を辿り、畜産上の最も重要な問題となっています。私たちは基礎的研究によって明らかにした繁殖を支配する脳内メカニズムをウシ、ヤギ、ブタなどの家畜の繁殖刺激に応用し、これまでにないメカニズムで作用する新たな繁殖促進剤を開発することを目指しています。

野生動物（シカ、サル）および動物園動物（モルモット、イルカ、アシカ）の個体数管理

哺乳類の排卵数を支配的に決定する新たなメカニズムの解明

　哺乳類では性周期ごとに多数の卵胞が発育を開始しますが、排卵に至る卵胞はごく一握りであり、その他の卵胞は発育途中で死滅します。排卵まで至る卵胞数＝排卵数はウシ、ウマ、ヒト、サルで1個、ヤギやヒツジでは1〜3個、ブタでは10個程度と、動物種によって決まっていますが、その調節メカニズムには不明な点が多く残されています。私たちはウシの卵巣の解析や遺伝子改変マウスの作出と表現型解析を行うことにより、排卵数を支配的に決定する新たな因子の探索を進めています。

乳牛の子宮内膜炎における卵巣機能障害の解明

牛ミュラー管融合不全（先天性生殖器奇形）の原因遺伝子の特定

　私たちの最近の調査研究により，先天性の生殖器奇形であるミュラー管融合不全が乳用牛の受胎率を半分以下にまで低下させることを明らかにしました。そこで，ミュラー管融合不全の原因遺伝子の特定を目指した研究を行っています。原因遺伝子を明らかにできれば，遺伝子型検査による保因牛の鑑別技術を開発することが可能となり，原因遺伝子を保因する種雄牛の精液や雌個体を排除して，受胎率向上に寄与することが期待されます。
＊この研究は、日本中央競馬会畜産振興事業「令和3-4年度 生殖器奇形原因遺伝子保因牛の鑑別と淘汰技術開発事業」の支援を受けて実施しています。最新の成果はこちら。

雌ウシの繁殖機能を刺激する雄ウシ由来フェロモンの探索

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　ウシと近縁の反芻家畜であるヤギやヒツジでは，「雄効果 Male Effect」というフェロモンにより卵巣機能が強力に刺激されることが科学的に立証されています。雌ウシにおいても同様のフェロモンを発見できれば，ウシの繁殖効率を向上させる技術につながると期待できることから，雌ウシの卵巣機能を刺激する雄効果フェロモンの単離精製と構造決定を目指した研究を行っています。この研究は，東京大学獣医動物行動学研究室（武内ゆかり教授）との共同研究で実施しています。

受胎性の高いウシ体外受精卵作出技術の開発

　畜産物の安定的な生産を支えるために、ウシの卵子を体外に取り出して受精させ、発育した受精卵を子宮内に移植することで妊娠を成立させる「体外受精卵移植」が広く行われています。体外受精卵移植の成功率を向上させるために、暑熱や低栄養などのストレスに負けない体外受精卵作出技術の開発を行なっています。また、タイムラプスシネマトグラフィーにより受精卵の発育を継続的に解析し、受胎する可能性の高い受精卵を非侵襲的に選抜する指標の探索を行なっています。

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